Καταγόταν από την Κωνσταντινούπολη.
Οι ευλαβείς γονείς του, από αρχοντική και ευγενική γενιά (εξ ου και το προσωνύμιο Ευγενικός) Γεώργιος, Διάκονος της Μεγάλης του Χριστού Εκκλησίας, και η μητέρα του Μαρία, ανέθρεψαν τον μικρό Μανουήλ και τον αδελφόν του Ιωάννη χριστιανικά και φρόντισαν για την μόρφωσή του.
Ο Άγιος Μάρκος διεκρίνετο από την ευρυμάθεια και την αγιότητα του βίου του.
Σε ηλικία 25 ετών εκάρη μοναχός στην Μονή Αγίου Γεωργίου των Μαγγάνων, και χειροτονήθε ιερέας.
Μορφωμένος με την θύραθεν φιλοσοφική και χριστιανική παιδεία ο Άγιος Μάρκος διεκρίθη ως διδάσκαλος της ρητορικής, Διευθυντής στο Πατριαρχικό Φροντιστήριο, και απολάμβανε της εκτιμήσεως των εκκλησιαστικών κύκλων και του ιδίου του Αυτοκράτορος Ιωάννου Παλαιολόγου. Ο τελευταίος, προ της στρατιωτικής απειλής των Οθωμανών, εστράφη στην Δύση επιδιώκοντας διάλογο με τον Πάπα με απώτερο σκοπό να εξασφαλίσει την πολιτική και στρατιωτική βοήθεια των Δυτικών. Συμφώνησε να συμμετάσχει πολυπληθής βυζαντινή αντιπροσωπία στην Σύνοδο Φερράρας Φλωρεντίας που συνεκάλεσε ο Πάπας με σκοπό να συζητηθεί και να υπογραφεί η Ένωση των Δύο Εκκλησιών. Στην αυτοκρατορική συνοδεία επελέγησαν οι πιο αξιόλογοι αξιωματούχοι και εκκλησιαστικοί άνδρες για να εκπροσωπήσουν την Ορθοδοξία στην Σύνοδο, μεταξύ αυτών ο Πατριάρχης Ιωσήφ, ο Γ. Σχολάριος, ο νεοπλατωνικός φιλόσοφος Πλήθων Γεμιστός, ο Νικαίας Βησσαρίων και ο Μάρκος ο Ευγενικός κατόπιν της επιμονής του αυτοκράτορος ο οποίος λίγο πριν αναχωρήσουν για την Δύση, ζήτησε από το πατριαρχείο να εκλέξουν τον Άγιο Μάρκο ως μητροπολίτη Εφέσου.
Οι συζητήσεις στην Σύνοδο Φερράρας Φλωρεντίας (1438-1439) επρόκειτο να ασχοληθούν με τα θεολογικά ζητήματα που χώριζαν τις εκκλησίες Δύσεως και Αναστολής, κυρίως η αξίωση του Πάπα για το Πρωτείο, το Φιλιόκβε, το Καθαρτήριο Πύρ κ. ά. Ο Άγιος Μάρκος επέμενε ο θεολογικός διάλογος να διεξαχθεί με αγάπη και ειλικρίνεια και επί τη βάσει των αποφάσεων των Επτά Οικουμενικών Συνόδων, των οποίων τα Πρακτικά και οι όροι εζήτησε να αναγνωσθούν πριν την έναρξη των συζητήσεων.
Ήθελε ο Άγιος Μάρκος η Ένωση να στηριχθεί στην ακαινοτόμητη ευαγγελική και αποστολική πίστη, όπως αυτή εκφράσθηκε από τους Αγίους Πατέρες των Οικουμενικών Συνόδων.
Οι Δυτικοί αρνήθησαν και απεκαλύφθη ότι τα χωρία των Πατέρων της Εκκλησίας που παρέθεταν στις συζητήσεις ήταν νοθευμένα και αλλοιωμένα. Αυτό το κατήγγειλε ο Άγιος Μάρκος.
Επειδή οι θεολογικές συζητήσεις απεδείχθησαν μακροχρόνιες, ο αυτοκράτωρ και ο Πάπας πίεζαν για την επίσπευση της υπογραφής της Ενώσεως, η κάθε πλευρά για τους δικούς της λόγους. Ο Πάπας αλλά και ο αυτοκράτωρ χρησιμοποίησαν απειλές, πολιτικούς εκβιασμούς, χρηματικά δώρα και υποσχέσεις.
Μόνον ο Άγιος Μάρκος παρέμεινεσυνεπής στις ορθόδοξες θέσεις και παρ’ όλες τις πιέσεις και τις απειλές ακόμη και κατά της ζωής του, δεν υπέγραψε. Όταν το έμαθε ο Πάπας Ευγένιος, είπε την χαρακτηριστική φράση: «Μάρκος ουχ υπέγραψεν, ουδέν εποιήσαμεν!».
Στην επιστροφή για την πατρίδα τα νέα για την Ένωση έγιναν γνωστά και ο ορθόδοξος λαός δεν απεδείχθη μία ένωση που ουσιαστικώς υπαγορεύθηκε από πολιτικούς και διπλωματικούς υπολογισμούς, δεν ήταν γνήσια και ειλικρινής. Ο ορθόδοξος λαός χαρακτήρισε την Ένωση ως ψευδή, την Σύνοδο ως ληστρική και τους υπογράψαντες ως προδότες της πίστεως και εξωνημένους, ενώ τον Άγιο Μάρκο τον υπεδέχοντο ως τον στύλο της ορθοδοξίας και τον γενναίο υπερασπιστή της πίστεως των Αγίων Πατέρων.
Το Διάταγμα για την Ένωση ο αυτοκράτωρ δεν τόλμησε να το δημοσιοποιήσει στην Κωνσταντινούπολη, ούτε έλαβε μέτρα για να στηρίξει ή να επιβάλει την εφαρμογή της Ενώσεως. Όπου λειτουργούσαν φιλενωτικοί κληρικοί ή ο λατινίζων Πατριάρχης Μητροφάνης, ο πιστός λαός αποχωρούσε.
Ο Άγιος Μάρκος ανέλαβε νέους αγώνες για να ενημερώσει τους ορθοδόξους πιστούς για την επαίσχυντη Ένωση που υπεγράφη, ετέθη κεφαλή της ανθενωτικής κινήσεως, και όταν επί διετία με εντολή του αυτοκράτορος ετέθη σε περιορισμό στην Λήμνο, συνέγραψε την περίφημο «Εγκύκλιο προς τους απανταχού ορθοδόξους χριστιανούς».
Σε ηλικία 52 ετών, εκοιμήθη στις 23 Ιουνίου 1444 ή 1445, αφού προηγουμένως ανέθεσε την συνέχιση της ανθενωτικής προσπάθειας στον μαθητή του Γεννάδιο Σχολάριο, τον μετέπειτα πρώτον Πατριάρχη του Γένους μετά την Άλωση.
Η Σύνοδος Φερράρας Φλωρεντίας αποδοκιμάσθηκε ως ληστρική Σύνοδος και επισήμως καταδικάστηκε από τα Ορθόδοξα Πατριαρχεία της Ανατολής σε δύο Συνόδους (Ιεροσολύμων το 1443 και Κων/πόλεως το 1482), οι αποφάσεις κηρύχθησαν άκυρες, ενώ ο Άγιος Μάρκος Ευγενικός ανακηρύχθηκε Άγιος της Εκκλησίας μας, Στύλος και Υπέρμαχος της Ορθοδοξίας.
Ο Πατριάρχης Σχολάριος με Πατριαρχική και Συνοδική απόφαση του 1456 ώρισε την μνήμη του αγίου την 19ην Ιανουαρίου να ψάλλεται η ακολουθία του, και νέα Πατριαρχική και Συνοδική Απόφαση του 1734 επανεβεβαίωσε την ανακήρυξη του Μάρκου του Ευγενικού σε Άγιο της Εκκλησίας. Με τα εξής λόγια: «η καθ’ ημάς αγία του Χριστού Ανατολική Εκκλησ Σύνοδο Φερράρας Φλωρεντίαςία τον ιερόν τούτον Μάρκου Εφέσου τον Ευγενικόν και οίδε και τιμά και αποδέχεται άγιον άνδρα και θεοφόρον και όσιον και ζηλωτήν της ευσεβείας διάπυρον, και των καθ’ ημάς ιερών δογμάτων και του ορθού λόγου της ευσεβείας πρόμαχον και προασπιστήν γενναιότατον και των προηγησαμένων εν τοις αρχαίοις χρόνοις ιερών θεολόγων και κοσμητόρων της Εκκλησίας μιμητήν και εφάμιλλον».